Laiveko.ru

Медицина и здоровье
0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Мутация гена BRAF при меланоме

Мутация гена BRAF при меланоме

Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи, по данным разных исследователей, варьирует от 30-40% до 70%. Наиболее распространенной (69-94% случаев) разновидностью BRAF-мутаций является V600E – замена валина на глутамин в 600-м кодоне. Эта мутация представляется доминирующей, но далеко не единственной разновидностью нарушений BRAF [14, 15]. Второй по частоте является мутация V600К – ее частота может достигать 5-10%. Мутации V600D и V600R встречаются значительно реже.

Частота и виды мутаций в гене BRAF

Cтатус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения

За последние годы достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических основ развития меланомы и сделан огромный шаг к выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней. Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легли в основу разработки нового класса препаратов – низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией BRAF V600, и, таким образом, тормозить развитие опухоли. Следует особо отметить, что воздействие данной группы препаратов на опухолевые клетки с нормальной последовательностью BRAF, напротив, может сопровождаться патологической активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK и провоцировать рост меланомы. Этот феномен свидетельствует об исключительной важности достоверной диагностики статуса гена BRAF.

BRAF ингибиторы не должны использоваться в тех случаях, когда статус мутации BRAF не определен или мутация не обнаружена!

Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы. В настоящее время отсутствуют данные по использованию ингибиторов BRAF и MEK в адъювантном режиме, поэтому они не могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим (условно-)радикальное удаление первичной меланомы и метастических очагов.

В рандомизированных клинических исследованиях ингибиторы BRAF – вемурафениб и дабрафениб – продемонстрировали значительное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией в отношении частоты объективных ответов, продолжительности жизни без прогрессирования и общей продолжительности жизни у пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией гена BRAF, ранее не получавших системного лечения (см. рис. 2). Полученные результаты привели к пересмотру международных клинических рекомендаций, которые включили эти препараты в современные стандарты лечения метастатической меланомы кожи с BRAF мутацией.

Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAРK, которое достигается при одновременном использовании ингибиторов BRAF и MEK, обладает более высокой эффективностью по сравнению с ингибитором BRAF в монорежиме. Важно отметить, что помимо более высокой эффективности комбинация препаратов снижает вероятность развития резистентности к проводимой терапии и отдельных нежелательных явлений, в том числе плоскоклеточного рака кожи. В рамках клинического исследования coBRIM было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF+ метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствовали признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближалась к 2 годам (рис. 3).

Сходные результаты были продемонстрированы в исследованиях дабрафениба и траметиниба. В частности, исследование COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом) продемонстрировало значимой увеличение общей продолжительности жизни у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с применением вемурафениба без ингибитора MEK (25.6 мес. vs 18 мес.; рис. 4, табл. 1). В клиническом испытании COMBI-D сравнивалась эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо. Примечательно, что в этом исследовании были зарегистрированы практические идентичные показатели общей продолжительности жизни (25.1 мес. vs 18.7 мес.; рис. 5, табл. 1).

Определение статуса гена BRAF является обязательным компонентом выработки тактики лечения всех пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой кожи.

Сигнальный путь MAPK

Рисунок 2. Результаты рандомизированного исследования BRIM-3: сравнение эффективности вемурафениба и дабрафениба в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Сигнальный путь MAPK

Рисунок 3. Результаты рандомизированного исследования coBRIM: сравнение эффективности комбинации кобиметиниба+вемурафениба и вемурафениба+плацебо в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.

Сигнальный путь MAPK

Рисунок 4. Результаты клинического исследования COMBI-V: (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом).

Сигнальный путь MAPK

Рисунок 5. Результаты клинического испытания COMBI-D: эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо.

Сводные данные по всем исследованиям представлены в таблице 1.

ИсследованиеCOMBI-dCOMBI-v
Препарат(ы)Д + TД + плаД + TВ
Кол-во пациентов, n211212352352
Медиана ВБП, мес.11,08,812,67,3
Медиана ОВ, мес.25,118,725,618,0
Медиана ОВ, ЛДГ≤ВГННет анализаНД21,5
Медиана ОВ, ЛДГ>ВГН10,88,9

Сокращения: В – вемурафениб, К – кобиметиниб, Д – дабрафениб, Т- траметиниб, пла – плацебо, НД – не достигнута, ВГН – верхняя граница нормы.

Таким образом, использование BRAF/MEK ингибиторов у пациентов с мМК, имеющей BRAF мутацию, представляет первый успешный пример персонализированной терапии, изменившей представление о мМК как об опухоли, рефрактерной к лекарственному лечению. Эти препараты пришли на смену химиотерапии и стали новым стандартом лечения меланомы с BRAF мутацией, что подтверждает ранее сформулированный постулат о необходимости разработки различных подходов к лечению для различных молекулярно-генетических подтипов меланомы. Появляются результаты исследований таргетных препаратов и при других типах меланомы, имеющих альтернативные мутации (NRAS, cKIT). Можно ожидать, что определение молекулярно-генетического портрета опухоли уже в ближайшее время станет неотъемлимой частью разработки стратегии лечения каждого пациента, имеющего диагноз «меланома».

Читать еще:  Употребление нимесила при ГВ

На сегодняшний день все существующие BRAF и MEK ингибиторы зарегистрированы на территории Российской Федерации и, при соответствующем лекарственном обеспечении, с успехом могут быть использованы для терапии мМК. Профиль безопасности этих препаратов позволяет использовать их в амбулаторных условиях.

  1. Г.Ю. Харкевич. Вемурафениб в лечении метастазов меланомы в головной мозг. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 6, 2014.
  2. Г.А. Франк et al, Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF. Архив Патологии, 3, 2014.
  3. С.А. Проценко et al, Современные возможности персонализированной терапии метастатической меланомы кожи. Современная онкология №3, том 16, 2014.
  4. Larkin J et al. Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase 3 study of cobimetinib plus vemurafenib in advanced-BRAFmutated melanoma; Poster presentation at ASCO 2015.
  5. Robert C, et al. Ann Oncol. 2015; 26 (suppl 6) [abstract 3301].
  6. Flaherty K, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl; abstr 9502).
  7. Hauschild A, et al. Poster presented at ESMO 2014, Abstract 1092PD.
  8. Robert, C. LBA4 Oral presentation at ESMO 2015.

Для того, чтобы отправить материал на диагностику, вы должны быть зарегистрированным пользователем. Если у вас уже есть логин и пароль, то повторная регистрация не требуется.

Рекомендации после лечения меланомы

Лица, которым был поставлен диагноз «меланома» и успешно проведен курс соответствующего лечения, должны понимать, что они подвержены достаточно высокому риску повторного развития, т.е. рецидива данного злокачественного онкозаболевания и поражения другой немеланомной онкопатологией кожи.

В тех ситуациях, когда после лечения меланомной опухоли пациента наблюдает другой лечащий врач, он должен, прежде всего, предоставить ему подробную информацию о пройденных ранее лечебно-диагностических-процедурах, включая копию гистопатологического анализа тканей новообразования после выполнения биопсии либо операции, результаты томографической диагностики, отчет об осуществлении хирургического вмешательства (если оно имело место), документ, где указан тип и дозы облучения (если проводилась радиотерапия), перечень всех используемых лекарственных средств с указанием их дозировок и сроков приема (если была назначена химиотерапия, таргетная или иммунная терапия).

Пациенту следует, согласно предписанию врача, ежемесячно самому тщательно осматривать свою кожу на предмет появления на ней подозрительных образований и регулярно посещать квалифицированного врача-дерматолога, который при необходимости направит на нужные обследования.

График посещений специалиста устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от сложности конкретной клинической ситуации. Так, лицам с меланомой І-й ст.следует проходить медобследования каждые три месяца на протяжении последующих 2-х лет после лечения.

Те, у кого имеется большое количество родимых пятен/родинок или обнаружен диспластический синдром, должны посещать врача-дерматолога чаще.

Пациентам с III-IV-й ст. меланомы осмотр требуется не реже одного раза в т мес. в течение 2-х лет после лечения, а потом не реже, чем дважды в год следующие 3-4 года. Обязательно нужно помнить, что при диагнозе «меланома» и непосредственно во время лечения, и после него человеку следует беречься от солнца: носить широкополый головной убор, закрытую одежду, солнцезащитные очки, а также отказаться от посещения соляриев.

Немаловажную роль здесь играет и формирование здорового и достаточно активного образа жизни, что предполагает отказ от употребления алкоголя и табакокурения, адекватные физические нагрузки и сбалансированное питание. Рациональная двигательная нагрузка весьма благотворно сказывается на общем самочувствии пациента.

Ее интенсивность подбирают строго индивидуально: это могут быть как пешие прогулки спокойным шагом на свежем воздухе, так и занятия фитнесом, тренировки в спортзале и т.д.

Питание для данной категории пациентов также играет далеко не последнюю роль. Оно обязательно должно быть сбалансированным и регулярным, не смотря на то, что в результате проведения сеансов радиотерапии и приема противоопухолевых средств больных могут беспокоить тошноты и перемены в ощущении вкуса и запаха пищи.

Специалисты рекомендуют есть больше фруктов и овощей, отказаться от жирных сортов рыбы и мяса и следить, конечно же, за качеством употребляемых продуктов. Очень важно добиться того, чтобы пищевые привычки, которые были приобретены человеком во время курса лечения, сохранились на всю его последующую жизнь.

Нельзя забывать и о том, что для пациента выявление меланомы и весь процесс борьбы с ней – это сильнейшая стрессовая ситуация.Непростой диагноз, многочисленные лечебные процедуры и угнетенное на этом фоне психоэмоциональное состояние, могут приводить к депрессивным расстройствам и нервным срывам. Таким больным очень необходима поддержка родных и близких людей, а порой и помощь квалифицированных психологов и специалистов-реабилитологов, чтобы справиться с возникшими психологическими проблемами, сохранить позитивный настрой.

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

+7(925)191-50-55 европейские протоколы лечения в Москве

Новость

Компания «Рош» объявляет, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение препарата атезолизумаб (Тецентрик®) в комбинации с кобиметинибом (Котеллик®) и вемурафенибом (Зелбораф®) для лечения пациентов с метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией*. Профиль безопасности комбинированного режима на основе атезолизумаба соответствовал профилям безопасности каждого из препаратов в отдельности.

Читать еще:  Выпадение волос после гриппа

Заявка на регистрацию дополнительного показания к применению атезолизумаба была рассмотрена FDA в приоритетном порядке. Рассмотрение проводилось также в рамках проекта «Орбис» (Project Orbis), инициативы Центра совершенствования онкологической помощи FDA, которая предоставляет платформу для одновременной подачи и рассмотрения заявок на регистрацию противоопухолевых препаратов международными партнерами — участниками инициативы.

«Пациенты с метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией, которые получали иммунотерапию в комбинации с таргетными препаратами, жили более 15 месяцев без ухудшения состояния здоровья, — комментирует Леви Гарруэй, PhD, медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов Genentech (входит в группу компаний “Рош”). — Одобрение комбинации на основе атезолизумаба — это важный шаг вперед для многих пациентов с метастатической меланомой».

Одобрение комбинации основано на результатах клинического исследования III фазы IMspire150, в котором было показано, что добавление препарата атезолизумаб к препаратам кобиметиниб и вемурафениб позволило пациентам жить дольше без прогрессирования заболевания или летального исхода в сравнении с комбинацией плацебо, кобиметиниб и вемурафениб (медиана выживаемости без прогрессирования — 15,1 мес. против 10,6 мес. соответственно; отношение рисков (ОР) = 0,78; доверительный интервал (ДИ): 0,63—0,97; P=0,025). Наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥20%) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратами атезолизумаб, кобиметиниб и вемурафениб, стали высыпания (75%), скелетно-мышечная боль (62%), усталость (51%), гепатотоксичность (50%), гипертермия (49%), тошнота (30%), зуд (26%), отек (26%), стоматит (23%), гипотиреоз (22%) и фоточувствительность (21%).

Компания «Рош» реализует обширную программу клинических исследований препарата атезолизумаб. Она включает многочисленные продолжающиеся и планируемые исследования III фазы при раке легкого, мочеполовой системы, кожи, молочной железы, желудочно-кишечного тракта, гинекологических опухолях, раке головы и шеи. В этих исследованиях атезолизумаб оценивается как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами.

О клиническом исследовании IMspire150
IMspire150 — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы с участием пациентов с ранее не леченной метастатической или неоперабельной меланомой с BRAF V600 мутацией. В исследовании сравнивались эффективность и безопасность комбинации препаратов атезолизумаб, кобиметиниб и вемурафениб в сравнении с плацебо плюс кобиметиниб и вемурафениб. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, по оценке исследователя. Ключевые вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета, общую выживаемость, частоту объективного ответа, продолжительность ответа и другие характеристики профиля безопасности и фармакокинетики.

В исследовании участвовали 514 взрослых пациентов. Рандомизация была стратифицирована по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у пациентов и их географическому признаку. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп для получения в течение 28-дневных циклов одного из следующих режимов: в атезолизумаб плюс кобиметиниб и вемурафениб (группа атезолизумаба), либо плацебо плюс кобиметиниб и вемурафениб (контрольная группа). В первом цикле все пациенты получали перорально 60 мг кобиметиниба 1 раз в день и 960 мг вемурафениба 2 раза в день в течение 21 дня, а затем в течение 7 дней — 2 раза в день 720 мг вемурафениба в группе атезолизумаба или 960 мг вемурафениба в контрольной группе. Пациенты группы атезолизумаба получали 720 мг вемурафениба (с 1 по 28 день) на протяжении всех последующих циклов. Пониженная доза вемурафениба в группе атезолизумаба стала мерой безопасности для смягчения риска усиления токсичности, при сохранении ее эффективности. Лечение продолжалось до тех пор, пока исследователем не были установлены либо прогрессирование заболевания, либо недопустимая токсичность препаратов, либо летальный исход, либо принятие пациентом или врачом решения о прекращении лечения (вне зависимости от того, что произошло раньше).

О метастатической меланоме
Меланома является менее распространенной, но более агрессивной и потенциально смертельной формой рака кожи [1, 2]. Когда меланома диагностируется на ранней стадии, это, как правило, излечимое заболевание [3, 4], но у большинства людей с прогрессирующей меланомой прогноз плохой [2]. Ежегодно меланома диагностируется у более чем 287 000 человек во всем мире [5]. Примерно половина пациентов с меланомой имеют мутацию в гене BRAF [6]. В последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении прогрессирующей меланомы, и у людей с этим заболеванием появились новые возможности терапии. Тем не менее, меланома по-прежнему является серьезной проблемой здравоохранения с высокой медицинской потребностью и неуклонно растущей заболеваемостью в течение последних 30 лет [7].

О препарате атезолизумаб
Атезолизумаб (Тецентрик®) представляет собой моноклональное антитело, направленное на взаимодействие с белком под названием PD-L1. Связываясь с PD-L1, экспрессируемым на опухолевых и на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, атезолизумаб предотвращает взаимодействие PD-L1 с PD-1 и B7.1 рецепторами. Блокируя PD-L1, атезолизумаб нормализует активацию Т-клеток. Атезолизумаб также способен влиять на здоровые клетки.

О препарате кобиметиниб
Кобиметиниб (Котеллик®) предназначен для ингибирования киназ MEK1/2 (MAPK / ERK Kinase), белков, участвующих в клеточном сигнальном пути, который помогает контролировать рост и выживание клеток. Терапия кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом одобрена для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией в США и Европе, а также во многих странах мира. Кобиметиниб был открыт компанией Exelixis и разрабатывается компанией Genentech, входящей в группу компаний «Рош», в сотрудничестве с Exelixis.

Читать еще:  Плохо открывается головка полового члена

О препарате вемурафениб
Вемурафениб (Зелбораф®) — рецептурный лекарственный препарат для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600 мутацией. Вемурафениб является ингибитором некоторых мутировавших форм гена BRAF, которые вызывают аномальную передачу сигналов внутри опухолевых клеток, что приводит к росту опухоли. BRAF — это белок, участвующий в клеточном сигнальном пути, который помогает контролировать рост и выживание клеток. Вемурафениб является первым одобренным препаратом в своем классе. Он был совместно разработан, в соответствии с соглашением о лицензировании и сотрудничестве 2006 года между компаниями «Рош» и Plexxikon Inc., входящей в структуру Daiichi Sankyo Group и специализирующейся на исследованиях и разработках в области низкомолекулярных соединений.

О компании «Рош»
«Рош» (Базель, Швейцария) — глобальная инновационная компания в области фармацевтики и диагностики, которая использует передовую науку, чтобы улучшить жизни людей. В 2019 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 11,7 млрд швейцарских франков. «Рош» является одним из крупнейших разработчиков и производителей биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, аутоиммунных, инфекционных и неврологических заболеваний. Компания также является одним из лидеров в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть одним из лидеров в области персонализированной медицины. АО «Рош-Москва» представляет в России фармацевтическое подразделение компании. Работая со всеми заинтересованными сторонами, компания стремится улучшить доступ российских пациентов к инновационным технологиям в лечении заболеваний. 27 препаратов компании входят в перечень ЖНВЛП. «Рош» вносит долгосрочный вклад в развитие медицины, науки, общественного здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Подробнее на www.roche.ru.

Все товарные знаки, используемые или упомянутые в этом сообщении, защищены законом.

Медицинские препараты для лечения меланомы

В качестве данного вида терапии применяют цитокины. Ими называются биологически активные вещества пептидной природы, вырабатываемые клетками иммунной системы и являющиеся одновременно продуктами жизнедеятельности этой системы и ее основными регуляторами. В настоящее время цитокины получают методами генной инженерии. Чаще всего используемыми цитокинами являются интерфероны (ИФ) и интерлейкины (ИЛ).

Интерфероном (ИФ) называется семейство секреторных гликопротеинов, обладающих противовирусными, противомикробными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. В настоящее время выделяют два типа ИФ. Первый тип представлен тремя видами ИФ: ИФ-а, ИФ-b и ИФ-у, которые различаются по своим иммуногенным свойствам и последовательности составляющих их аминокислот.

Основными биологическими свойствами этих интерферонов (ИФ) являются подавление репликации вирусов, клеточной пролиферации и повышение литического потенциала естественных киллеров. Ко второму типу относится ИФ-g, продуцирующийся активированными Т-лимфоцитами и Т-киллерами. В зависимости от способа производства выделяют ИФ натуральный (нИФ) и рекомбинантный (рИФ). В дерматоонкологии преимущественно используется рИФ-а.

В настоящее время в нашей стране применяются ИФ-а различного происхождения: отечественный рИФ-а (реаферон), рИФ-а-2в фирмы «Шеринг-Плау» (интрон А), рИФ-а-2а фирмы «Рош» (роферон) и рИФ-а-2с фирмы «Берингер-Ингельхейм» (берофор). Для лечения диссеминированной меланомы используются рИФ-а. Их эффективность составляет от 15 до 25%, однако при сочетании с цитостатиками, особенно дакарбазином и цисплатином, отмечается увеличение эффективности до 50% и выше.

Данные препараты также назначают с целью профилактики развития метастазов при меланомах, как правило, начиная со II стадии. Чаще вводят рИФ-а (интрон А, роферон, реаферон и др.) в больших дозах: вначале по 20 млн МЕ/м2 в/в 5 дней в неделю в течение 4 недель, затем по 10 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 48 недель. Общая продолжительность терапии — один год. Данное лечение удлиняет продолжительность безрецидивного периода и улучшает показатель общей выживаемости.

Переносимость рИФ-а относительно удовлетворительная. Из побочных эффектов чаще всего наблюдаются гриппоподобный синдром (повышение температуры, озноб, слабость, разбитость, сонливость, анорексия), редко тромбо- и гранулоцитопения, рвота, головокружение, изменения со стороны нервной системы.

Интерлейкины (ИЛ) значительно реже используются, чем интерфероны (ИФ). Применяют чаще ИЛ-2 (пролейкин). Он обладает способностью влиять на клетки иммунной системы и на возможности организма носителя опухоли сопротивляться опухолевому процессу. Пролейкин применяют для лечения меланом в/в в дозах от 6 до 72 млн МЕ/м2 в зависимости от терапевтического режима (ежедневно в течение 5 дней, 3 раза в неделю, в виде постоянной инфузии).

Из побочных эффектов могут отмечаться синдром повышенной проницаемости капилляров, гипотензия, отек легких, инфаркт миокарда, аритмия, азотемия, тошнота и рвота, тромбоцитопения, мукозиты, кожный зуд, анорексия, нарушение функции печени, лихорадка, психические нарушения.

Стадии меланомы Прогноз меланомыTNM-классификация меланомы

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

голоса
Рейтинг статьи
Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector